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Die moderne orale Diabetestherapie

Einstellungssache

Bedingt durch die unterschiedlichen Wirkmechanismen der
Medikamente gibt es eine Fülle von Kombinationsmöglichkeiten.

Typ 2 Diabetes ist eine chronische Erkrankung, die eine der größten gesundheitspolitischen Herausforderungen der nächsten Jahre darstellt. Gibt es derzeit weltweit 210 Millionen DiabetikerInnen, wird bis 2030 mit einer Zunahme auf 366 Millionen gerechnet. Der früher auch als „Altersdiabetes“ bezeichnete Typ 2 Diabetes entwickelt sich zusehends weg von einer Alterserkrankung und betrifft in steigenden Zahlen Menschen in der ersten Lebenshälfte. Neben genetischen Faktoren sind es Lebensstilfaktoren, die für diese Entwicklung hauptverantwortlich sind. Der „diabetogene“ Lebensstil ist in Österreich weit verbreitet. Ungünstige Ernährungsgewohnheiten führen zusammen mit Bewegungsmangel zu Übergewicht. Starkes Übergewicht erhöht die Wahrscheinlichkeit, an Diabetes zu erkranken, bei Frauen auf das 3,6-Fache, bei Männern auf das 2,2-Fache.

Gefährliche Zentimeter

Kinder von Typ 2 DiabetikerInnen haben ein deutlich erhöhtes Risiko für Diabetes. Bei Erkrankung von Mutter oder Vater beträgt das Risiko 60 %, sind beide Elternteile Diabetiker, erhöht sich das Risiko auf 80 (!) %.
Neben den Erbfaktoren spielt Übergewicht eine entscheidende Rolle (über 80 % der Typ 2 DiabetikerInnen sind adipös = krankhaft übergewichtig!). Laut einer Gesundheitsbefragung der Statistik Austria 2006 / 2007 leidet jeder siebente Adipöse an Diabetes. Besonders gefährdet sind diejenigen, die am Metabolischen Syndrom mit mindestens drei dieser Symptome leiden:

  • Bauchumfang größer als 88 cm bei Frauen bzw. größer als 102 cm bei Männern nach ATP III Definition (größer als 80 cm bzw. größer als 94 cm nach IDF-Kriterien),
  • Triglyceride höher als 150 mg/dl,
  • HDL kleiner als 50 mg/dl bei Frauen bzw. kleiner als 40 mg/dl bei Männern,
  • Blutdruck höher als 135/85 bzw.
  • Nüchternplasmaglukose höher als 100 mg/dl.

Arme Bauchspeicheldrüse

Ursächlich ist einerseits die Insulinresistenz, die schon Jahre vor der Diabetesdiagnose besteht und auf die die Bauchspeicheldrüse zunächst mit einer vermehrten Insulinproduktion reagiert. Je nach Höhe des Blutzuckers wird von den Betazellen in der Bauchspeicheldrüse (Pankreas) die erforderliche Insulinmenge ausgeschüttet. Zum anderen bedingt die Betazellen-Dysfunktion in der Folge eine verminderte Insulinfreisetzung. Über 80 % der DiabetikerInnen sind insulinresistent, davon weisen 28,5 % eine gute, 54 % eine niedrige Insulinsekretion auf. Beide Pathomechanismen müssen in der medikamentösen Therapie berücksichtigt werden.

Gefahr: Höher als 125 mg/dl

Obwohl Diabetes durch zwei venöse Blutabnahmen leicht nachgewiesen werden kann – Nüchternblutzucker liegt höher als 125 mg/dl bzw. postprandialer (nach dem Essen) Blutzucker höher als 200 mg/dl – wird die Diagnose oft nicht gestellt, da die typischen Hyperglykämiesymptome (vermehrter Durst und Harn, Sehstörungen) fehlen bzw. erst bei stark erhöhten Blutzuckerwerten auftreten. Nicht selten wird ein allgemeiner Leistungsabfall mit vermehrter Müdigkeit und Abgeschlagenheit angegeben. So können bereits bei der Erstdiagnose diabetesbezogene Folgeerkrankungen bestehen (Grafik Seite 7), wobei das Hauptproblem die Makroangiopathie ist. Die UKPDS (10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes) ergab, dass nach 15-jähriger Diabetesdauer ein Drittel der DiabetikerInnen an diabetesspezifischen Erkrankungen verstarb, drei Viertel davon an Herzinfarkt oder Schlaganfall.

Eine österreichweite Observationsstudie, bei der Typ 2 DiabetikerInnen mit inadäquater Blutzuckereinstellung (HbA1c ca. 8 %) unter Metformin-Monotherapie hinsichtlich Wirksamkeit und Verträglichkeit von Sitagliptin beobachtet wurden, zeigte, dass nach durchschnittlich 7-jähriger Diabetesdauer 20 % eine koronare Herzkrankheit, 15 % eine Neuropathie (Erkrankung des peripheren Nervensystems), jeweils 8 % eine Retinopathie (Netzhauterkrankung) bzw. Nephropathie (Nierenkrankheit) aufwiesen.
Von entscheidender Bedeutung ist eine frühzeitige Diagnose. Bereits bei einem gestörten Nüchternblutzucker zwischen 100 und 126 mg/dl und einem Zweistundenpostprandialwert im Glucosetoleranztest zwischen 140 und 200 mg/dl liegt eine Insulinresistenz vor, die als Bindeglied zwischen Diabetes und kardiovaskulären (Blutgefäß-) Folgeschäden gesehen wird. Eine adäquate Therapie mit Ernährungsumstellung und vermehrter körperlicher Aktivität – die Basistherapie jedes Typ 2 Diabetikers – ist einzuleiten und der „Prä-Diabetiker“ entsprechend zu informieren. Durch körperliche Aktivität nimmt der viszerale Fettanteil (zwischen den inneren Organen) ab, wodurch sowohl die Insulinresistenz als auch die anderen Komponenten des Metabolischen Syndroms positiv beeinflusst werden.

Wann Medikamente?

Diabetes ist eine chronisch voranschreitende Erkrankung mit laufender Abnahme der Betazellen-Funktion. Darauf muss entsprechend reagiert werden. Während zu Beginn meist eine Monotherapie ausreichend ist – außer der HbA1c liegt höher als 9 %, ist mit zunehmender Diabetesdauer eine Kombinationstherapie dann einzuleiten, wenn die Zielwerte nicht erreicht werden. Der HbA1c-Wert sollte – je nach Alter, Diabetesdauer und Vorliegen kardiovaskulärer Erkrankungen – individualisiert werden. Setzen Sie sich in der frühen Krankheitsphase bei neu diagnostiziertem Diabetes ehrgeizige HbA1c -Ziele kleiner als 6,5 %, vor allem dann, wenn Medikamente mit niedrigem Hypoglykämierisiko eingesetzt werden. Langzeitdaten zeigen, dass sich eine bereits am Anfang gute Einstellung auch nach 20 Jahren Diabetesdauer überaus bezahlt macht (= „Legacy Effect“). Bei längerer Krankheitsdauer – wenn eine Therapie mit mehreren Medikamenten oder mit Insulin notwendig ist – und vor allem dann, wenn eine koronare Herzkrankheit bekannt ist, sollten die HbA1c-Werte nicht unter 7 % liegen.

Sechs Mal täglich messen

Tabelle HbA1C

Die HbA1c-Kontrolle sollte bei allen DiabetikerInnen vierteljährlich durchgeführt werden. Durch Bestimmung der mittleren Blutglukose aus sechs Blutzuckermessungen pro Tag (drei vor dem Essen, drei nach dem Essen), können Sie selbst Ihren momentanen HbA1c schätzen und bis zur nächsten geplanten Kontrolle bei Bedarf korrigierend eingreifen (Grafik links).
Grundsätzlich wird unterschieden zwischen Medikamenten, die die Insulinresistenz beeinflussen, und solchen, die die Insulinsekretion verbessern. Steht die Insulinresistenz im Vordergrund – es finden sich v. a. erhöhte Nüchternblutzuckerwerte, bedingt durch die gesteigerte Glukoseproduktion in der Leber – kommen Metformin und Pioglitazon zum Einsatz. Medikamente, die die Insulinabgabe aus der Bauchspeicheldrüse unterstützen (Insulinsekretagoga), wie Sulfonylharnstoffe, Glinide und Gliptine sind dann notwendig, wenn es durch ein im Laufe der Erkrankung zunehmendes Insulindefizit zum Ansteigen der Postprandialwerte kommt. Metformin sollte keinem Diabetiker vorenthalten und eventuell – niedrig dosiert – schon beim Metabolischen Syndrom zur Diabetesprävention eingesetzt werden. Es bewirkt eine Zunahme der Insulinsensitivität über eine Hemmung der Glucoseproduktion in der Leber und Steigerung der Glukoseaufnahme in Muskel- und Fettgewebe. Der HbA1c wird bei Monotherapie um ca. 1,5 % reduziert. Metformin ist das einzige Antidiabetikum, für das der Nachweis erbracht werden konnte, dass es die Lebenserwartung verlängert. Es kann mit allen anderen Medikamenten und auch mit Insulin kombiniert werden. Gastrointestinale Nebenwirkungen treten bei einschleichender Dosierung selten auf. Vorsicht ist geboten, wenn eine Nieren- oder schwere Leberschädigung vorliegt.

Acarbose führt über eine Hemmung der Kohlenhydratverdauung im Darm zur Senkung der postprandialen Blutzuckerwerte um ca. 50 – 60 mg/dl. Aufgrund der mitunter heftigen Nebenwirkungen (Blähungen) wird diese Therapieform eher weniger eingesetzt.

Gut und schlecht

Pioglitazon ist derzeit der einzige am Markt zugelassene Insulinsensitizer und sollte v. a. in frühen Stadien der Erkrankung eingesetzt werden, wenn zu viel Insulin im Blut zirkuliert. Glitazone verbessern die Insulinsensitivität in Leber, Skelettmuskel und Fettgewebe, verhindern zusätzlich Gefäßschäden und schützen Betazellen und Nieren. Ebenso dürften sie eine günstige Wirkung auf das Krebsrisiko haben, da Insulin ein „Dünger für Krebszellen“ sein könnte. Zu den Nebenwirkungen zählen Gewichtszunahme, Ödeme durch vermehrte Flüssigkeitsretention, vermehrtes Auftreten von Augenschäden (Makulaödemen) und Knochenbrüchen vorwiegend bei Frauen nach dem Wechsel. Vor Einleitung einer Therapie mit Pioglitazon sollte eine Echokardiografie zur Abklärung der Herzfunktion, eine augenfachärztliche Untersuchung und eine Densitometrie durchgeführt werden.

Sulfonylharnstoffe und Glinide. Sowohl Gliclazid (wegen seines geringen Hypoglykämierisikos und der nachgewiesenen Reduktion diabetesbedingter Folgeerkrankungen [ADVANCE-Studie] besonders hervorzuheben) als auch Repaglinide stimulieren die Insulinsekretion der Bauchspeicheldrüse. Die HbA1c-Reduktion liegt zwischen 1 und 1,5 %, jedoch besteht ein erhöhtes Hypoglykämierisiko. Hypoglykämien sind bei Typ 2 DiabetikerInnen deutlich häufiger als bisher angenommen und steigern das Risiko für Herzinfarkte, Schlaganfälle und Herzrhythmusstörungen. Seit den Ergebnissen von ACCORD- und VADT-Studie, die zeigten, dass Hypoglykämien – v. a. bei Personen mit vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen – mit einem erhöhten Komplikationsrisiko verbunden sein könnten, ist einem Medikament mit geringer Hypoglykämiegefahr der Vorzug zu geben.

Gliptine oder DPP-4-Hemmer hemmen den Abbau der Inkretinhormone GLP-1 und GIP, die im Darm freigesetzt werden und die Insulinausschüttung verstärken sowie die Glukagonfreisetzung verringern. Dies führt zu einer verbesserten Glukoseaufnahme in Muskel- und Fettgewebe und einer verminderten Glukoseproduktion in der Leber (siehe folgende Grafik).

Im Gegensatz zu den bisher vorhandenen insulinsekretagogen Medikamenten stimulieren Sitagliptin, Vildagliptin und Saxagliptin die Insulinfreisetzung nur unter Hyperglykämiebedingungen und nicht bei normalen Blutzuckerkonzentrationen oder Hypoglykämiezuständen. Die Hypoglykämierate liegt nur ein Viertel so hoch wie bei Sulfonylharnstoffen. Über eine Wirkung auf das Sättigungszentrum im Gehirn ergibt sich ein weiterer wesentlicher Vorteil der Gliptine. Sie sind gewichtsneutral. Gliptine können in Kombination mit Metformin, Pioglitazon und Sulfonylharnstoffen eingesetzt werden, für die Dreifachkombinationstherapien sowie die Kombinationstherapie mit Insulin ist nur Sitagliptin zugelassen.
Ein idealer Kombinationspartner zu Sitagliptin ist Metformin. Während Metformin die GLP-1-Ausschüttung fördert, schützt Sitagliptin GLP-1 vor dem Abbau. Die aktiven GLP-1-Spiegel sind unter gemeinsamer Gabe der beiden Wirkstoffe stärker erhöht als unter alleiniger Gabe des jeweiligen Wirkstoffs. Die Alpha-Beta-Studie ergab nach sechsmonatiger Kombinationstherapie mit Sitagliptin und Metformin eine HbA1c-Senkung von 1,13 %, die postprandialen Blutzuckerwerte konnten um 60 mg/dl, die Nüchternblutzuckerwerte um 36 mg/dl gesenkt werden. Erfreulicherweise kam es weiters zu einer Gewichtsabnahme von 2,8 kg. 69 % der PatientInnen beurteilten die allgemeine Verträglichkeit mit der Note 1.

Bei langer Krankheitsdauer können alle Medikamente mit Insulin gemeinsam eingesetzt werden. Wichtig ist, dass die für den Diabetiker individuell zusammengestellte Therapie gut verträglich ist und die vereinbarten Ziele erreicht werden.

Foto: © Andraschko

Dr. Regina Erhart
Praktische Ärztin in Weitra, Diabetesspezialistin
A-3970 Weitra, Gansberg 45

Telefon: 02856 / 27306





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