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Neue Kombinationstherapien zeigen Erfolge

Gute Nachrichten

Man nehme ein bewährtes „altes“ Arzneimittel und verbinde es mit einem wirksamen neuen. Der Erfolg macht sicher.

In der Entwicklung des Typ 2 Diabetes sind sowohl die zunehmende Insulinresistenz (eingeschränkte Insulinwirkung) wie auch die gestörte Insulinsekretion von Bedeutung. Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung eines Typ 2 Diabetes ist die Kapazität der körpereigenen Insulinsekretion über die Bauchspeicheldrüse meist bereits um rund 50 % eingeschränkt und nimmt im Laufe des Typ 2 Diabetes weiter ab. Die zunehmende Einschränkung der körpereigenen Insulinsekretion erfordert eine Erweiterung der medikamentösen Therapie, um die empfohlenen Blutzuckerzielwerte zu erreichen. Im Stadium des sogenannten Sekundärversagens einer Therapie mit oralen Antidiabetika (d. h. wenn die Blutzuckerzielwerte auch unter Mehrfachkombinationen nicht mehr erreicht werden), wird der Einsatz einer Insulintherapie erforderlich. Eine frühzeitige Kombination von unterschiedlichen oralen Antidiabetika ist bei hohen Blutzuckerwerten auch bereits nach der Diagnosestellung angezeigt.

Oft kurzer Weg zu Insulin

Bei einer Stoffwechselentgleisung oder bei akuten Erkrankungen kann eine Insulintherapie notwendig werden. Die Leitlinienempfehlungen der ÖDG nehmen diesbezüglich Bezug auf den Ausgangs-HbA1c-Wert. Über 9 % wird die Kombinationstherapie bereits bei Diagnosestellung des Typ 2 Diabetes empfohlen. Die bisherigen Therapiemöglichkeiten mit oralen Antidiabetika umfassten Metformin und Pioglitazon zur Verminderung der Insulinresistenz sowie die Sulfonylharnstoffderivate Repaglinid und Disaccharidasehemmer zur Steigerung der Insulinsekretion bzw. Glättung der Blutzuckerspitzen nach dem Essen. Als wichtige Neuerung in der Behandlung des Typ 2 Diabetes gilt die Einführung von Medikamenten aus der Gruppe der sogenannten Inkretintherapeutika (Grafik links unten). Dieser Entwicklung liegt der Nachweis einer Einflussnahme von hormonaktiven Substanzen aus dem Magen-Darm-Bereich zugrunde, die auf Nahrungsreize freigesetzt werden, und die Funktion der pankreatischen Beta-Zellen stimulieren.

GLP-1 – wichtiges Hormon

Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) ist ein Hormon, das die Insulinsekretion steigert und die Glucagonsekretion hemmt. Der klinische Einsatz von GLP-1 war bislang jedoch begrenzt, da eine Metabolisierung (biochemischer Abbau) innerhalb weniger Minuten erfolgt. Bei der Entwicklung von GLP-1-Analoga wurde, vergleichbar mit der Entwicklung von Insulinanaloga, eine strukturelle Veränderung des Moleküls durchgeführt, die zu einem verzögerten Abbau führt. GLP-1-Analoga, wie Exenatide und Liraglutide, müssen subkutan verabreicht werden. Ein alternativer Weg, Inkretine in der antidiabetischen Therapie einsetzbar zu machen, ist die Hemmung des Abbaus von körpereigenem GLP-1 über das Enzym Dipeptidylpeptidase (DPP)-4. Die sogenannten DPP-4-Hemmer oder Gliptine (Sitagliptin, Vildagliptin, Saxagliptin) können als Tablette eingenommen werden. Für die derzeit zur Verfügung stehenden DPP-4-Inhibitoren liegt eine Reihe von Studien hinsichtlich der Wirkeffektivität vor allem in der Kombinationstherapie mit weiteren oralen Antidiabetika und zum Teil auch mit Insulin vor. Therapiebegrenzungen ergeben sich bei eingeschränkter Nierenfunktion und bei schweren Lebererkrankungen.

DPP-4-Hemmer & Metformin

Metformin gilt als Basistherapeutikum in der Behandlung des Typ 2 Diabetes. Die Kombination von Metformin mit DPP-4-Hemmern führt zu einer sinnvollen Ergänzung des Wirkprofils mit einer Reduktion der Insulinresistenz durch Metformin und einer Steigerung der Insulinsekretion durch das Gliptin. Metformin scheint darüber hinaus additive Effekte auf die GLP-1 Konzentration aufzuweisen.

Im Vergleich zum Placebo konnte durch die Kombination von Metformin mit einem Gliptin eine zusätzliche HbA1c-Reduktion um 1 % erreicht werden (Abbildung oben). In Vergleichsstudien einer Erweiterung der antidiabetischen Basistherapie mit Metformin durch ein Gliptin im Vergleich zu einem Sulfonylharnstoffderivat konnten für Sitagliptin und Vildagliptin ähnlich effektive Senkungen der Blutzuckerwerte und des HbA1c erreicht werden, wie unter dem Sulfonylharnstoffderivat. Die Hypoglykämierate und die Gewichtszunahme waren in der Kombination mit dem DPP-4-Hemmer (Gliptin) geringer. Bei Metformin-Unverträglichkeit oder Kontraindikation stellt die Kombination eines Gliptins mit Pioglitazon eine mögliche Therapievariante dar. Da für beide Sub-stanzklassen mögliche Beta-Zell-protektive Effekte beschrieben werden, könnte eine Verzögerung des Sekundärversagens angenommen werden.

Die Stimulation der Insulinsekretion durch Sulfonylharnstoffderivate und DPP-4-Hemmer erfolgt über unterschiedliche Wirkmechanismen. Grundsätzlich ist deshalb eine Kombination der beiden Substanzklassen möglich, das erhöhte Hypoglykämierisiko ist jedoch zu berücksichtigen und erfordert eine möglichst geringe Dosisverabreichung der Einzelsubstanzen und regelmäßige Blutzuckerkontrolle. Die Indikation für diese Kombinationstherapieform kann bei Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegenüber Metformin und Pioglitazon gegeben sein.

Kein Kostenersatz

Für Sitagliptin und Vildagliptin liegen Studien zur Effektivität und Sicherheit in einer Kombinationstherapie mit Insulin vor. Die Zulassung für diese Form der Kombinationstherapie besteht derzeit für Sitagliptin, in Österreich erfolgt derzeit jedoch kein Kostenersatz für diese Therapieform
Im Krankheitsverlauf des Typ 2 Diabetes kann eine Mehrfachkombinationstherapie oraler Antidiabetika erforderlich werden. Hinsichtlich der Gliptine besteht derzeit nur für Sitagliptin die Zulassung zur Verabreichung in einer Dreifachkombinationstherapie.

Die Inkretintherapeutika haben die Möglichkeiten in der antidiabetischen Kombinationstherapie wesentlich erweitert. Für den klinischen Alltag und die Berücksichtigung der möglichen Nebenwirkungen einer antidiabetischen Kombinationstherapie sind das geringe Hypoglykämierisiko und die günstigen Gewichtseffekte zu betonen.

Inkretinsystem als neues Therapiekonzept

Inkretine: Gastrointestinale (Verdauungstrakt-) Hormone, die durch die Nahrungszufuhr freigesetzt werden

GLP-1:

  • Stimuliert die Insulinsekretion
  • Hemmt die Glucagon- (Hormon, das den Blutzucker erhöht) -sekretion
  • ZNS: Sättigung
  • Hemmung der Magenentleerung
  • Beta-Zell-protektive Effekte

Foto: © privat

Prim. Univ. Prof. Dr. Monika Lechleitner
Präsidentin der Österreichischen Diabetesgesellschaft
Ärztliche Direktorin LKH Hochzirl
A-6170 Zirl , Anna-Dengel-Haus, Hochzirl 1

Telefon: 05238 / 501-45000
E-Mail: monika.lechleitner@tilak.at





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ARTIKEL EMPFEHLEN | ARTIKEL DRUCKEN | Letztes Update: 30.08.2011 - 16:21 Uhr

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