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Hilfe zur besseren Diabetestherapie

DPP-4-Hemmer

Das Hormon GLP-1 hat große Bedeutung bei der Diabetestherapie. Gebremst wird GLP-1 durch das Enzym DPP-4 – und das ergibt einen neuen, sinnvollen Therapieansatz…

Die Entstehung des Typ 2 Diabetes beruht auf der Insulinresistenz (gestörte Insulinwirkung), einem gestörten Insulinsekretionsmuster und einer zunehmenden Beeinträchtigung der körpereigenen Insulinsekretion durch die Bauchspeicheldrüse. Die Insulinsekretionskapazität ist zum Zeitpunkt der Diagnosestellung eines Typ 2 Diabetes um rund 50 % vermindert. Die zunehmende Verschlechterung der Insulinsekretion durch die Bauchspeicheldrüse erfordert eine kontinuierliche Erweiterung und Anpassung der Diabetestherapie, um die erwünschten Blutzuckerzielwerte zu erreichen und damit das Risiko diabetischer Spätkomplikationen zu verringern.

Die Insulintherapie kommt bei Typ 2 Diabetes im Stadium des Sekundärversagens, d.h. dem ungenügenden Ansprechen auf orale Antidiabetika, zum Einsatz. Auch können Kontraindikationen gegenüber den sogenannten oralen Antidiabetika, wie eine eingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion oder akute Erkrankungen eine Insulintherapie notwendig machen.
Neue Therapiekonzepte werden im Hinblick auf ein günstiges Wirkprofil mit effektiver Blutzuckersenkung, niedrigem Hypoglykämierisiko und günstigen Gewichtseffekten entwickelt.

Die Bedeutung von GLP-1

Inkretine sind Hormone im Verdauungstrakt, welche die Inselzellfunktion in der Bauchspeicheldrüse beeinflussen, im Zentralnervensystem Sättigung vermitteln und die Magenentleerung verzögern. Vor allem GLP-1 (Glucagon-like-Peptide 1) hat eine wichtige Bedeutung in der Behandlung des Typ 2 Diabetes gewonnen.
GLP-1 wird auf Nahrungsreiz im Dünndarm freigesetzt, stimuliert glucoseabhängig die pankreatische Insulinsekretion und hemmt die Glucagonsekretion. Diese Wechselwirkung zwischen GLP-1 aus dem Darmtrakt und den Inselzellen erklärt die verstärkte Insulinsekretion bei oraler Glucoseverabreichung im Vergleich zur intravenösen.
Natives GLP-1 wird innerhalb weniger Minuten vom Enzym DPP-4 (Dipeptidylpeptidase 4) abgebaut. In Studien musste es deshalb kontinuierlich und subcutan verabreicht werden.

Für den Einsatz des Inkretin-Effekts in der klinischen Praxis wurden Analoga von GLP-1 entwickelt (Exenatide, Liraglutide), die subcutan injiziert werden. Die durch Aminosäureaustausch verlängerte Wirkdauer ermöglicht eine ein- (Liraglutide) oder zweimal tägliche (Exenatide) Injektion. Eine Neuentwicklung ist Exenatide in einer einmal wöchentlich zu verabreichenden Form (Bydureon). GLP-1 Analoga zeigen einen deutlich gewichtsreduzierenden Effekt, der für übergewichtige und adipöse Typ 2 Diabetiker günstig ist, in der Behandlung älterer Patienten jedoch unerwünscht sein kann. Als Nebenwirkung der GLP-1 Analoga wird oft leichte Übelkeit genannt, die jedoch zeitlich begrenzt ist.

Eine weitere Variante, den Inkretin-Effekt in der klinischen Praxis zu nutzen, ist die Hemmung des Enzyms DPP-4 und damit die Verlängerung der Wirkdauer des körpereigenen GLP-1.

Funktionsweise DPP-4

DPP-4-Hemmer werden oral eingenommen, die blutzuckersenkende Wirkung ist abhängig von der Nahrungsaufnahme – das Risiko für Hypoglykämien ist deshalb gering. Als Einzelsubstanz senken DPP-4-Hemmer entsprechend der Daten einer rezenten Cochrane Analyse den HbA1c Wert um ca. 0.7 %. DPP-4-Hemmer sind gut verträglich und nebenwirkungsarm – leichte Magen-Darm-Beschwerden und manchmal Schnupfen, Hals- Kopf- und Gliederschmerzen können vorkommen.
Die derzeit verfügbaren DPP-4-Hemmer (siehe Tabelle) unterscheiden sich in ihrer Molekülstruktur und Metabolisierung. DPP-4-Hemmer werden nach oraler Einnahme gut aufgenommen, zeigen einen anhaltenden Wirkeffekt und ein geringes Risiko für unerwünschte Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten.
Mit Ausnahme von Linagliptin werden DPP-4-Hemmer über die Niere ausgeschieden. Bei Einschränkung der Nierenfunktion (GFR 30-50 ml/min) ist deshalb eine Dosisreduktion erforderlich. Des Weiteren sind sie gewichtsneutral und zeigen ein geringes Risiko für Arzneimittelinteraktionen und Hypoglykämien, was in der Behandlung älterer Diabetiker von Vorteil ist.
Das Risiko für schwere Hypoglykämien mit der Notwendigkeit einer stationären Behandlung ist vor allem in der Altersgruppe zwischen 70 und 80 Jahren besonders hoch. Die Effektivität und Sicherheit von DPP-4-Hemmern wurde unter Einbeziehung von Diabetikern im Alter über 65 untersucht. Dabei erwiesen sie sich als sicher, und die blutzuckersenkende Wirkung war bei älteren Patienten ähnlich effektiv, wie bei jüngeren.
Inkretintherapeutika kommen – entsprechend der Zulassung und den Empfehlungen der ÖDG – bei der Behandlung übergewichtiger und adipöser Typ 2 Diabetiker vor allem in Kombination mit Metformin zum Einsatz, da dies auf die Hauptfaktoren des Typ 2 Diabetes abzielt: gestörte Insulinwirkung (Metformin) und gestörte Insulinsekretion (DPP-4-Hemmer). Darüber hinaus zeigt sich in der Kombination eines DPP-4-Hemmers mit Metformin ein additiver Effekt hinsichtlich des GLP-1-Spiegels. Eine alternative Form der Kombinationstherapie ist die Gabe von DPP-4-Hemmern gemeinsam mit Pioglitazon.
Bei der Kombination von DPP-4-Hemmern mit Sulfonylharnstoffderivaten entsteht aufgrund der gleichzeitigen Einflussnahme der beiden unterschiedlichen Substanzklassen auf die Insulinsekretion im Pankreas ein erhöhtes Hypoglykämierisiko; eine geringere Dosierung ist zu empfehlen.
Grundsätzlich liegen auch klinische Studien über die Kombination von DPP-4-Hemmern und Insulin vor. Eine Zulassung für diese Form der Kombination gibt es derzeit allerdings nur für Sitagliptin.

Hinsichtlich der Sicherheitsaspekte zeigen Auswertungen der bislang vorliegenden Studien über Kombinationstherapien mit DPP-4-Hemmern keine schwerwiegenden Nebenwirkungen. Ergebnisse über die Langzeitsicherheit liegen derzeit jedoch noch nicht vor.

Foto: © privat

Prim. Univ. Prof. Dr. Monika Lechleitner

Ärztliche Direktorin LKH Hochzirl
A-6170 Zirl, Anna-Dengel-Haus, Hochzirl 1

Telefon: 05238 / 501-45001
E-Mail: monika.lechleitner@tilak.at




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