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Worauf bei den verschiedenen Therapien zu achten ist

„Über Wirkung und...“

Viele verschiedene Medikamente – das bedeutet: viele verschiedene Wirkungen und Nebenwirkungen, Kombinationsmöglichkeiten und Wechselwirkungen.

Die modernen, oralen Antidiabetika sind äußerst potente Medikamente, die bei richtiger, indikationsgemäßer Verwendung ein meist günstiges Nebenwirkungsprofil aufweisen. Dennoch sollten bei der Therapiewahl die möglichen Nebenwirkungen bzw. eventuell erforderliche Nachkontrollen berücksichtigt werden.

allgegenwärtiges Metformin

Entsprechend den aktuellen Empfehlungen der Österreichischen Diabetesgesellschaft stellt Metformin das Therapeutikum der ersten Wahl dar. Metformin aktiviert hauptsächlich die AMP-Kinase und bewirkt neben einer Reduktion der hepatischen Glukoseproduktion auch eine Verbesserung der Insulinwirkung. Im Rahmen der UKPD-Studie konnte eine signifikante Reduktion von Myokardinfarkten um 33 % in der Metformingruppe belegt werden.

Gastrointestinale Nebenwirkungen wie metallischer Geschmack, milde Anorexie, Übelkeit, Blähungen und Diarrhoe treten relativ häufig auf. Dennoch führen diese Nebenwirkungen bei nur etwa 5 % der Patienten zum Absetzen der Substanz. Wird Metformin langsam hochtitriert, so kann das Auftreten gastrointestinaler Nebenwirkungen reduziert werden.
Aktuelle Daten zeigen, dass bei etwa 30 % der Patienten die intestinale Absorption von Vitamin B12 reduziert wird. Klinisch signifikant ist diese Nebenwirkung bei 5-10 % der Patienten, wo erniedrigte Vitamin B12 Spiegel gemessen werden konnten, megaloblastäre Anämien unter Metformin sind eine Rarität.
Die Laktatazidose hingegen stellt eine prinzipiell seltene (9 Fälle auf 100.000 Patientenjahre), aber bei 30-50 % der Betroffenen letale Nebenwirkung dar. Generell kann auch eine Überdosierung von Metformin zu einer Laktatazidose führen, allerdings nehmen Risikofaktoren wie chronische Niereninsuffizienz, Schock, Gewebshypoxie, inzipiente Lebererkrankung, Alkoholabusus, vorangegangene Laktatazidose und Herzinsuffizienz die wesentlichste Rolle ein. Ist einer der erwähnten Risikofaktoren vorhanden so ist Metformin klar kontraindiziert.

Obacht den Nieren!

Da die chronische Niereninsuffizienz ein Risikofaktor für die Laktatazidose ist, sollte Metformin ab einem Serum-Kreatinin von 1,4 mg/dl abgesetzt werden. Ist der Patient älter als 65 Jahre, so sollte das Limit 1,2 mg/dl betragen. Von Vorteil wäre jedoch die Messung der Kreatinin-Clearance, wobei hier ab einer Kreatinin-Clearance < 60 ml/min Metformin kontraindiziert ist. In Großbritannien kann Metformin allerdings unter strenger Kontrolle auch bis zu niedrigeren Werten gegeben werden.
Wird Metformin unter Berücksichtigung der erwähnten Kriterien verschrieben, so liegt das tatsächliche Risiko einer Laktat-azidose beinahe bei Null.

Achtung: Ist eine Untersuchung mit Kontrastmittelgabe geplant, so muss Metformin einen Tag vor der Untersuchung und zumindest 2 Tage danach pausiert werden.

Im Wesentlichen reicht eine genaue Anamnese bzw. regelmäßige Kreatininkontrolle, welche ja ohnehin im Rahmen des Routineprogrammes alle 3 Monate durchgeführt werden sollte. Metformin stellt daher eine prinzipiell sichere und hervorragende Substanz zur Senkung der Blutglukose dar.

Und dann gibt es da noch:

Sulfonylharnstoffe
Die heute gängigen Sulfonylharnstoffe mit relativ langer Halbwertszeit hemmen den ATP-abhängigen Kalium-Kanal der Betazellen und bewirken so eine Depolarisation, welche zu einer vermehrten Freisetzung von Insulin führt.
Generell werden alle Sulfonylharnstoffe ausgezeichnet vertragen, wobei Hypoglykämien die häufigste Nebenwirkung dieser Medikamentenklasse darstellen. Sehr selten treten Übelkeit und Hautreaktionen (mitunter gesteigerte Photosensitivität) und erhöhte Leberwerte auf. Für die heute verwendeten Substanzen wie Gliclazid und Glimepirid liegen derzeit allerdings keine negativen Daten vor.

Glinide
Das in Österreich erhältliche Repaglinid bewirkt eine relativ kurze, prandiale Insulinfreisetzung. Analog zu den Sulfonylharnstoffen stellen Hypoglykämien die häufigsten Nebenwirkungen dieses Medikaments dar.

Pioglitazon
Diese Substanz bewirkt über eine Aktivierung des PPAR-γ (Peroxysomen Proliferator-aktivierten Rezeptors γ) eine Steigerung der Insulinsensitivität. Dieser Rezeptor findet sich hauptsächlich im Fettgewebe, den Betazellen, Makrophagen und dem Zentralnervensystem.

Vorsicht: Wasser!

Hypoglykämien sind selten, die Gewichtszunahme stellt hingegen eine häufige Nebenwirkung dar. Im Mittel nehmen die Patienten nach dem Beginn einer Therapie mit Pioglitazon um 3-5 kg zu, wobei etwa 75 % der Gewichtszunahme durch eine vermehrte Flüssigkeitseinlagerung erklärbar sind.
Dementsprechend konnten bei 4-6 % der mit einem Glitazon behandelten Patienten periphere Beinödeme beobachtet werden.
Darüber hinaus ist die gesteigerte Flüssigkeitsretention, ursächlich am gesteigerten Herzinsuffizienzrisiko unter einer Therapie mit Pioglitazon beteiligt. Je nach Studie liegt das relative Risiko, eine Herzinsuffizienz unter einer Glitazontherapie zu entwickeln, zwischen 1,7 bis 2,1. Pioglitazon ist daher bei herzinsuffizienten Patienten kontraindiziert. Bei Risikopatienten sollte unbedingt die kardiale Funktion mit Hilfe einer NT-proBNP Bestimmung evaluiert werden.
Die Substanz Rosiglitazon wurde aufgrund einer erhöhten kardiovaskulären Ereignisrate im Herbst 2010 vom Markt genommen.

Aufgrund einer Interaktion mit den Osteoklasten kann eine Glitazontherapie insbesondere bei Frauen das Frakturrisiko erhöhen (1,9 Frakturen pro 100 Patientenjahre verglichen mit 1,1 Frakturen pro 100 Patientenjahre bei Männern). Weiters ist von einer minimal erhöhten Inzidenz von Harnblasenmalignomen auszugehen, Leberzellkarzinome sind hingegen unter Glitazonen signifikant seltener.
Patienten, bei denen die Insulinresistenz und die manifeste Artherosklerose im Vordergrund stehen, profitieren am meisten von einer Therapie mit Pioglitazon.

Inkretinmimetika
Eine relativ neue Substanzgruppe in der Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 stellen die inkretinbasierten Substanzen dar. GLP-1 (Glukagon like Peptide 1), und GIP (Glucose-dependent insulintropic peptide) sind die derzeit bekannten Vertreter dieser Gruppe. Beide werden im Darm produziert und sezerniert (GLP-1 im Ileum und Colon und GIP im Duodenum). Gemeinsam bedingen die Inkretine eine Stimulation der Insulinsekretion in den Beta-Zellen des Pankreas und eine Reduktion der Glucagonproduktion aus den Alpha-Zellen bei erhöhten Glukosespiegeln. Schon seit 1970 ist bekannt, dass Typ 2 Diabetiker eine verzögerte und unterdrückte Insulinsekretion postprandial aufweisen. Ebenso bestehen postprandial überhöhte Glucagonspiegel. Man geht davon aus, dass die Inkretine für 60 % der Insulinsekretion nach einer Nahrungsaufnahme verantwortlich sind.

Das ist nicht ohne…

Die Wirkung von GLP-1 auf die Insulinsekretion ist abhängig von der Höhe des Blutzuckers und hört bei normalem Blutzucker praktisch auf. Mit Hilfe der oral verfügbaren DPP-4-Hemmer kann somit der Abbau der Inkretinhormone verzögert werden. Heute verfügbar sind Sitagliptin, Vildagliptin, Saxagliptin und Linagliptin.

Generell werden DPP-4-Hemmer ausgezeichnet vertragen, dennoch gibt es einige Nebenwirkungen, die es zu beachten gilt.
In einer Metaanalyse mit Daten von Sitagliptin und Vildaglipin konnte eine erhöhte Inzidenz an Nasopharynigitis (relatives Risiko 1,2), bzw. eine erhöhte Inzidenz von Harnwegsinfektionen (relatives Risiko 1,5) und Kopfschmerzen (relatives Risiko 1,4) beobachtet werden. Diese Nebenwirkungen erklären sich durch die Tatsache, dass die DPP-4 ubiquitär vorkommt und auch eine wichtige Rolle im Immunsystem einnimmt.

…Nebenwirkungen…

Ähnliche Nebenwirkungen konnten auch für Saxagliptin beobachtet werden. Darüber hinaus konnte eine dosisabhängige Abnahme der Lymphozytenzahlen beobachtet werden.
Derzeit sind 88 Fälle einer Pankreatitis unter Sitagliptin-Therapie registriert worden. Dementsprechend lag in einer retrospektiven Kohortenstudie die Inzidenz der Pankreatitis bei 5,6 Fällen pro 1000 Patientenjahre, diese Zahl unterscheidet sich allerdings nicht von der generell erhöhten Inzidenz bei Diabetes mellitus Typ 2 Patienten. Aus heutiger Sicht liegen auch keine konklusiven Daten vor, welche für eine erhöhte Pankreatitisinzidenz unter Gliptin-Therapie sprechen würden. Dennoch sollte bei abdominellen Beschwerden zunächst immer das Vorliegen einer Pankreatitis ausgeschlossen werden.
Da unter Vildagliptin gelegentlich Anstiege der Transaminasen beobachtet wurden, müssen diese zumindest im ersten Behandlungsjahr alle 3 Monate kontrolliert werden.
In Postmarketingstudien wurden weiters vermehrt Hypersensitivitätsreaktionen unter Sitagliptin wie beispielsweise Anaphylaxie, Angioödeme und exfoliative Hauterkrankungen beobachtet.
(Ausführliche Informationen zu DPP-4-Hemmern, deren Wirkungen und Nebenwirkungen finden Sie auch im Artikel auf Seite 06)

…auf die Compliance.

Acarbose hemmt die Aufspaltung komplexer Kohlenhydrate, dementsprechend stellen Blähungen und Diarrhoe die häufigste Nebenwirkung dieser Substanz dar (73 % der behandelten Patienten sind betroffen).
Meist sind die Symptome zwar nur mild, dennoch wird die Compliance durch diese Nebenwirkung hochgradig reduziert. Generell kann man davon ausgehen, dass Acarbose ein Jahr nach der Verschreibung nur mehr von etwa 16-20 % der Patienten eingenommen wird. Sehr selten wurden Erhöhungen der Transaminasen beobachtet.

Die bei weitem häufigste Nebenwirkung einer oralen, antidiabetischen Therapie stellen sicherlich Hypoglykämien dar, dennoch sollten auch die zahlreichen, anderen Nebenwirkungen nicht außer Acht gelassen werden.

Foto: © privat

Univ. Prof. Dr. Martin Clodi

Facharzt für Innere Medizin, Endokrinologie, Nephrologie, Intensivmedizin
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